Als herausragender Interpret der Musik der deutschen Romantik und ihrer Vorläufer sowie zeitgenössischer Kompositionen verfolgt François-Frédéric Guy vom Klavier aus eine stetige internationale Karriere sowohl als Solist als auch als Orchesterdirigent. An der Seite großer Dirigenten wie Philippe Jordan, Kent Nagano, Daniel Harding und Esa-Pekka Salonen arbeitet er regelmäßig mit renommierten Orchestern wie den Wiener Symphonikern, dem Orchestre Symphonique de Montréal, dem Orchestre Philharmonique de Radio France, dem NHK Symphony Orchestra in Tokio oder dem Philharmonia Orchestra in London. In jüngster Zeit ist er mit dem Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks, dem BBC Symphony Orchestra London und dem Orchestre de la Suisse Romande aufgetreten.

In der Saison 2022/23 wird er als Gastsolist mit dem Seoul Philharmonic Orchestra unter Marc Albrecht Beethoven spielen. Messiaens Turangalîla-Sinfonie wird er mit dem SWR Sinfonieorchester unter Brad Lubman interpretieren, und Brahms steht mit dem Orchestre National Bordeaux Aquitaine und Roberto González-Monjas auf dem Programm. Nachdem François- Frédéric Guy 2022 Tristan Murails neues Klavierkonzert L'oeil du cyclone mit dem Orchestre Philharmonique de Radio France uraufgeführt und die britische Erstaufführung mit dem BBC Symphony Orchestra gegeben hat, stehen in dieser Saison die deutsche Erstaufführung mit dem NDR Elbphilharmonie Orchester unter Stefan Asbury in Hamburg sowie ein Auftritt in Kroatien mit der Zagreber Philharmonie unter Pascal Rophé auf dem Programm. Seinen Beethoven-Sonaten-Zyklus, der sich über mehrere Saisons erstreckt, wird er in der Kumho Art Hall in Südkorea abschließen, bevor er bei den Flagey Piano Days Solokonzerte von Debussy und Murail gibt. Als einer der aktuellen Porträtkünstler der Wigmore Hall wird er auch in London für vier Konzerte auftreten.

François-Frédéric Guy versteht es wie kaum ein anderer, die kompositorische Architektur großer Werke der Klassik und Romantik lebendig zu erfassen. Diese Fähigkeit entwickelte er insbesondere durch die intensive Auseinandersetzung mit der Musik Beethovens. Seine Aufführungen des Zyklus der 32 Klaviersonaten Beethovens wurden bereits weltweit gefeiert. Eine besondere Affinität hat der Pianist auch zu Bartók, Brahms, Liszt und Prokofjew sowie zur zeitgenössischen Musik. Eng verbunden ist er unter anderem mit den Komponisten Tristan Murail, Ivan Fedele, Marc Monnet und Hugues Dufourt.

François-Frédéric Guy dirigiert regelmäßig die Klavierkonzerte Beethovens sowie Werke von Mozart, Chopin und Brahms vom Klavier aus und steht inzwischen auch am Dirigentenpult. In der Doppelrolle als Pianist und Dirigent arbeitet er seit mehreren Jahren eng mit der Sinfonia Varsovia sowie mit dem Orchestre de chambre de Paris zusammen, bei dem er von 2017 bis 2020 Artist-in-Residence war. Gastauftritte führten ihn auch zum Orchestre Philharmonique Royal de Liège, zum Orquesta Sinfónica de Tenerife und zum Orchestre national des Pays de la Loire. Seit Herbst 2021 hat er die musikalische Leitung des Schweizer Ensembles Microcosme in Genf inne.

Solokonzerte führten ihn in die großen Konzertsäle in London, Mailand, Berlin, München, Moskau, Paris, Wien, Amsterdam und Washington sowie zu Festivals wie dem Chopin-Festival Warschau, dem Beethovenfest Bonn, dem Cheltenham Festival oder dem Klavierfestival in La Roque d'Anthéron. Von 2014 bis 2017 war er zudem Artist-in-Residence am Arsenal de Metz.

Das Herzstück seiner Diskografie ist die Gesamteinspielung der Beethoven-Sonaten für das Label Zig-Zag Territoires, das bereits sein hochgelobtes Liszt-Album mit den Harmonies poétiques et religieuses veröffentlicht hat. Zum Auftakt des "Beethoven-Jahres 2020" erschien die Gesamtaufnahme der Beethoven-Klavierkonzerte unter der Gesamtleitung von François-Frédéric Guy mit der Sinfonia Varsovia. Seinem 2017 erschienenen Brahms-Album mit den drei Klaviersonaten folgt im Frühjahr 2021 eine Aufnahme der Bratschensonaten und des Trios von Brahms. Im Bereich der zeitgenössischen Musik präsentierte er Anfang 2021 seine Aufnahme des Klavierzyklus " En Pièces " von Marc Monnet; 2022 folgte eine CD mit der Musik von Tristan Murail und den Préludes von Debussy. Sein neues Album " Secret Garden ", das der Musik von Chopin gewidmet ist, ist seit Januar 2023 erhältlich.