Aus einer berühmten Schauspielerfamilie stammend, studierte Julie Depardieu zunächst Philosophie und absolvierte dann mehrere Praktika im Filmbereich, ohne sich jedoch eine Schauspielkarriere vorzunehmen. Auf der großen Leinwand wurde sie an der Seite ihres Vaters in Le Colonel Chabert im Jahr 1994 entdeckt. Anschließend drehte sie mehrere Fernsehfilme von Josée Dayan.

Danièle Dubroux gab der Schauspielerin 1998 ihre erste große Rolle in L'Examen de minuit. Ihre Natürlichkeit und Fantasie fügen sich wunderbar in die verrückte Welt der Regisseurin ein, die sie 2004 erneut in Eros thérapie inszeniert.

Sie spielt eine Rolle nach der anderen, sowohl für das Autorenkino als auch für das breite Publikum.

2003 drehte Julie „Podium“ und „Un long dimanche de fiancailles“, die beide große Kassenerfolge wurden.

2004 wurde sie erstmals ausgezeichnet und gewann als erste Schauspielerin zwei Césars für dieselbe Rolle in La Petite Lili von Claude Miller (Beste Nachwuchsschauspielerin und Beste Nebendarstellerin).

Ihre Zusammenarbeit mit diesem Filmemacher wird sich für sie auszahlen, da sie 2008 erneut den César für die beste Nebenrolle für Un secret gewinnt, dem Jahr, in dem sie auch ihre eigene Rolle in Le Bal des actrices von Maïwenn spielt.

Nach erfolgreichen Jahren von 2009 bis 2011 war ihre Stimme im Animationsfilm Ma maman est en Amérique von Marc Boreal und Thibaut Chatel zu hören, bevor sie 2014 in der Adaption von Les yeux jaunes des crocodiles zu sehen war. Seitdem hat sie unter anderem in zwei weiteren Spielfilmen mitgewirkt: Crash test Aglaé von Eric Gravel und C'est quoi cette famille ?! von Gabriel Julien-Laferrière. 2014 drehte Julie Depardieu zusammen mit Pierre-Henri Gibert den Dokumentarfilm Guillaume D. zu Ehren ihres Bruders Guillaume.

Im Theaterbereich entdeckte Julie Depardieu 2003 die Bühne mit Mémoires de deux jeunes mariées von Honoré de Balzac und anschließend mit Le jardin aux betteraves von Roland Dubillard. Im Jahr 2011 wurde Julie Depardieu für ihre Interpretation von Sacha Guitrys Nono, inszeniert von Michel Fau, für den Molière-Preis nominiert, der sie 2014 in Le Misanthrope und 2018 in Fric Frac wiedertraf.

Als leidenschaftliche Liebhaberin der klassischen Musik und der Oper inszenierte sie 2008 Offenbachs Les Contes d'Hoffman.

2015 nahm sie an einem Konzert mit Lesung in der Fondation Maeght zur Eröffnung der Ausstellung „En chemin“ von Gérard Garouste rund um sein Buch L'Intranquille teil und war außerdem Erzählerin in Offenbachs Fantasio beim Festival de Radio France Montpellier unter der Leitung von Friedemann Layer.

Sie wird diese Erfahrung beim Festival de Saint-Denis in Begleitung von Charles Berling und dem Secession Orchestra unter der Leitung von Clément Mao-Takacs wiederholen.

Julie Depardieu schreibt eine wöchentliche Kolumne in der Matinale von France Musique.